結直腸癌是中國常見惡性腫瘤，近年來由于分子靶向藥物的發(fā)展和廣泛使用，如西妥昔單抗對人表皮生長因子受體陽性的轉移性CRC患者的積極治療作用，分子靶向治療成為腫瘤治療領域新的發(fā)展及研究方向。然而RAS、BRAF等突變的出現(xiàn)導致了靶向治療的拮抗，由于癌癥患者不同的預后需不同的治療方案，因此尚需發(fā)現(xiàn)更多的CRC復發(fā)轉移相關生物標記物來指導臨床工作。
通過高通量芯片對預后好和不好的結直腸癌患者組織標本進行篩選，結果顯示COP9信號復合體亞基6 (Constitutive photomorphogenesis 9 signalosome subunit 6，CSN6)在預后不佳患者中的表達明顯高于預后好的患者，提示CSN6在腸癌復發(fā)轉移中可能發(fā)揮重要作用。進一步研究發(fā)現(xiàn) CSN6在腸癌中高表達，而且高表達CSN6與腸癌患者預后差有關。CSN6能促進腸癌細胞增殖侵襲轉移能力。
此次的研究成果主要表明，CSN6作為癌基因在結直腸癌中調控泛素化蛋白降解新機制及潛在結直腸癌精準治療新靶點。更為通俗的說法是，一種名為“CSN6”的生物標記物在大腸癌組織樣本中過表達，與提示結直腸癌患者的預后密切相關，而且CSN6處于目前腸癌靶向治療靶點的下游，如果可以“擊中”它，將可能增強靶向藥物的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)對于尋找替代性的結直腸癌治療策略具有很重要的意義。泛素化介導的蛋白降解過程與許多生物過程有關，如炎癥反應、自噬、DNA修復和調節(jié)酶活性等。前期有研究發(fā)現(xiàn)泛素化過程在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用?！?a href="http://www.www.p2b3.cn/prolook_03.asp?id=6503152230229699&pro37=1" target="_blank">CSN6通常是受EGFR和ERK信號通路調控的。然而當CSN6受ERK2通路調控而過表達時，就會影響另一種蛋白—β-catenin的穩(wěn)定和活化，β-catenin已被證實與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。”
在汪建平和李孟鴻的共同指導下，通過四年努力探索，方樂堃副研究員首次發(fā)現(xiàn)CSN6作為一個致癌基因在泛素化調控結直腸癌中的重要作用。該研究首先從結直腸癌患者標本入手，發(fā)現(xiàn)了CSN6在結直腸癌組織中高表達并影響患者預后，然后通過系列生物學方法探討CSN6相關的上下游作用機制。從“細胞-動物-臨床”多層次闡明了CSN6在結直腸癌發(fā)生發(fā)展中的重要機制。
附：通訊作者簡介
汪建平 教授，博士生導師，著名結直腸外科專家，中山大學附屬胃腸肛門醫(yī)院院長，廣東省胃腸病學研究所、中山大學-華盛頓大學轉化醫(yī)學研究所所長，中華醫(yī)學會外科學分會結直腸肛門外科學組組長，《中華胃腸外科雜志》主編、《Gastroenterology Report》主編、《Techniques in Coloproctology》編委（SCI）、衛(wèi)生部《結直腸癌診療規(guī)范》2010年版專家組組長。全國五年制臨床醫(yī)學規(guī)劃教材《外科學》第7版副主編、第8版主編。致力于結直腸癌應用基礎研究和臨床治療，是國內較早倡導腫瘤個體化精準醫(yī)療的外科學家之一。
李孟鴻 教授，腫瘤學國際著名學者，全美國排行第一癌癥中心——德州大學MD安德森癌癥中心終身正教授，長期從事腫瘤發(fā)病機制和信號轉導的研究。已獲批作為“中山大學百人計劃-領軍人才”將于2015年底全職加入附屬六院，未來主要從事結直腸癌發(fā)生發(fā)展機制和分子標記物研究。
